『昭和堂薬局』

　肥満は“カッコ悪いだけ”と思っていませんか？

　肥満は病気の入り口です。肥満は糖尿病や心筋梗塞だけでなく、がんを促進することが指摘されています。高脂肪食などの摂取により肥満になると、腸内環境も変化します。このことは以前からお話ししているのでご存知かもしれません。腸内細菌はグラム陽性菌のファーミクーティス門の菌の割合が増えて、グラム陰性菌のバクテロイディス門の菌の割合が減ってきます。すると二次胆汁酸を産生するグラム陽性菌が増加し、体内の二次胆汁酸であるデオキシコール酸の量が増えます。これにより腸肝循環で肝臓の間質に存在する肝星細胞が「細胞老化」を起こすことが明らかになりました。細胞老化を起こした肝星細胞は発がん促進作用のある炎症性サイトカインなどを分泌することで、肝実質細胞のがん化を促進する環境をつくることが示されました。

　また、以前の報告では、グラム陰性菌の細胞膜成分であるリポ多糖（LPS）が肝がん促進因子として働くとされていたが、最近の研究でグラム陽性菌の細胞壁由来成分のリポタイコ酸（LTA）が肝がん促進因子ではないかといわれています。また、このリポ多糖によって、炎症を起こしてしまう物質をつくる酵素の発現が上昇します。これらのことが、がん微小環境で抗腫瘍免疫の抑制やがんの進展につながる可能性が示されています。
（私もこのことは以前から疑問に思っており、減ってしまった菌の成分が影響することに不自然な感じがしていました。）

　病気になるということは、遺伝的要素や環境要因も影響するとは思います。しかし、毎日食べているものが影響していくこともあるのです。生体バリアについてこれまで、6回シリーズで話してきました。生体バリアを脆弱にしてしまう食事は高脂肪・低食物繊維食です。食事についてはその他いろいろあるとは思いますが、言い出すと限がないので今回は低脂肪・高食物繊維食をご提案させていただきます。

　人の腸内細菌叢は、最新の試算によると40兆個程度の腸内細菌が存在すると考えられています。これは成人の全細胞数をやや上回る数字です。腸内細菌叢は、我々宿主の消化酵素では消化できない食物繊維などを発酵分解し、二次代謝産物として多様な低分子化合物を産生します。このように腸内細菌叢は見かけ上1つの代謝器官として機能し、我々の体のエネルギー代謝に必要な栄養素や補助因子を供給しています。

　主な腸内代謝物である短鎖脂肪酸は、カルボキシル基をもち、炭素数6以下の飽和脂肪酸の総称で、直鎖のものと分枝鎖の化合物が存在します。直鎖の短鎖脂肪酸は、ギ酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸の5つです。アミノ酸からは分枝短鎖脂肪酸であるイソ酪酸、イソ吉草酸および2-メチル酪酸などが産生されます。

　詳細は割愛しますが、これらの腸内細菌由来の代謝産物によって、上皮バリア機能は高度に調整（強化）されています。そのため、食物繊維などに富むバランスの取れた食事を摂取し、腸内細菌叢を健全に保つことが、上皮バリア機能の維持に重要と考えられています。偏食や抗菌剤などにより腸内細菌のバランス異常が生じると、上皮バリア機能低下により腸管壁浸潤症候群（リーキーガット症候群）の発症につながり、本来管腔内に留まるべき菌体成分や代謝物が体内に流入し、慢性炎症や感染症のみならず、自閉症スペクトラム障害やメタボリックシンドロームなどの疾患発症リスクが高まります。

　これまで、生体バリアについてお話してきましたが、このバリアが壊れてしまって病気になってしまうと、元の健康な体に戻すことは容易ではありません。食事はもとより、生活習慣やストレスの軽減に努め、健康な体を維持していきましょう。

　次回は、高脂肪食によって腸内細菌叢のバランスが崩れ、肝がんに発展していくメカニズムの最新情報をご紹介いたします。

　これまで、3回にわたり生体バリアについてお話してきました。私たちの体を守っていく上でバリア機能が重要であることはお分かりいただけたと思います。

　また、健康な状態では腸内細菌叢と我々の体は共生関係を築いています。これまでこのコラムでも腸内細菌叢についてお話してきましたが、今回は我々生体が外からの異物を体に入れないようにしながら、腸内細菌をコントロールしている仕組みについて触れたいと思います。

　前々回に上皮細胞について簡単に触れましたが、その中でパネート細胞が抗菌ペプチドを産生していると述べました。パネート細胞は感染刺激などによって抗菌ペプチドを分泌し、病原体を死滅させます。一方で共生関係にある腸内細菌には対しては殺菌活性をほとんど示さないのです。しかし、このメカニズムが異常をきたすと腸内細菌叢の構成異常を起こし、様々な疾患の発症原因になってしまうのです。

　また、腸管にはIgA抗体が存在します。腸管免疫は病原体を排除するだけでなく、免疫全体の恒常性の維持に重要な役割を担っています。その腸管免疫の中で主要な要素の一つがIgA抗体なのです。腸管粘膜固有層から腸管に分泌され、食べ物などと一緒に入ってきた病原菌やその毒素と結合し中和します。もう一つの機能は、腸内常在菌を認識しそれと結合し常在腸内細菌が粘膜固有層に過剰に侵入しないようにしています。ある報告によると腸内細菌の中で腸炎を誘発する細菌とIgA抗体は結合していることが言われています。ほかの報告では、マウス腸管から単離した高親和性IgA抗体をマウスに経口投与することによって腸内細菌叢を改善し、腸炎などの病態を抑制することが示されました。

　人の体はいろいろなメカニズムで恒常性を維持し病気にならないようにしています。しかし、食生活や生活習慣の乱れで恒常性維持機能が壊れると病気になっていきます。人それぞれではあると思いますが、ちょっとした工夫で生体バリアを維持し病気を予防できると良いですね。

　前回、前々回生体バリアについてお話ししました。今回は粘液層についてお話ししたいと思います。

　消化管は内なる外といわれ、食事などと一緒に侵入してくる病原菌や共生する細菌から組織を守るため、消化管粘膜は多量の粘液で覆われていることが明らかになりました。特に多くの腸内細菌が存在する大腸では外粘液層と内粘液層の二層に分かれていて、分厚い粘液が粘膜を覆っています。粘液層を構成するムチン分子が密に結合している内粘液層では腸内細菌がほとんど存在せず、この内粘液層が腸内細菌と腸粘膜を分離していることが明らかになりました。

　この粘液層を構成するムチン分子は、腸上皮細胞の一つである胚細胞から産生され、その胚細胞は腸内細菌が多く存在する大腸に多く、産生される粘液量も多いため、大腸では分厚い粘液層が腸管上皮を覆っています。この粘液層の生成・分泌のメカニズムも明らかになりつつあり、食事や腸内細菌叢の変化も粘液層の恒常性とバリア機能に影響を与えていることが明らかになっています。動物実験ではありますが、低繊維食を食べさせたマウスでは、粘液層のムチンを分解する腸内細菌が増加し、それにより大腸粘液層の厚みが薄くなり、病原性細菌に感染しやすくなるという報告があります。このように粘液層の恒常性は食事や腸内細菌など様々な因子により制御されています。また、この粘液層の恒常性がうまくいかなくなることにより、炎症性腸炎などの腸管の炎症に繋がっていくのです。

　以上のことからも、食事の重要性は明らかです。今回の食事については低繊維食ですが、腸内環境の悪化要因という意味では、高脂肪・低繊維食ではないかと思います。特にジャンクフードを食べる機会が多い若い年齢層は要注意ですね。

　前回のコラムでは腸上皮細胞は6種類の細胞からできているとお話ししました。その上皮細胞は、生体バリアシステム構築のため、細胞間接着が強固になっていて上皮細胞シートが構築されています。その上皮細胞シートが強く結びついていることによって、容易に外からの異物を内に入れないようになっているのです。

　では、6種類の細胞の解っている働きを簡単にご説明します。
（吸収上皮細胞・胚細胞・パネート細胞・タフト細胞・M細胞・腸内分泌細胞）

　吸収上皮細胞は、その名の通り栄養素の吸収が主な役割です。一方で吸収上皮細胞は腸管上皮細胞の中で一番多い細胞で、防御機能も備わっていて、後でお話しするパネート細胞ほどではないのですが抗菌ペプチドを産生し、免疫細胞を活性化するサイトカインを産生しています。

　胚細胞はムチンを産生することで粘液層を形成し、腸管上皮細胞に微生物が接着しないようにしています。（次回、もう一度、ご説明します。）

　パネート細胞は、抗菌ペプチドを大量生産することで細菌感染に対する生体防御に貢献しています。また、パネート細胞は、腸陰窩部に存在する腸管上皮幹細胞ニッシュ（微小環境）の維持にも必要な細胞です。

　タフト細胞は、存在自体は以前より認識されていたのですがその役割はまだわかっていません。しかし、昨年（2016年）に2型自然リンパ球という免疫細胞を活性化するサイトカイン（IL-25）を供給していることが明らかとなりました。

　 M細胞はパイエル板をはじめとする腸管関連リンパ組織を覆う上皮細胞層に分布し、微生物などの抗原を捕捉し免疫細胞にすみやかに受け渡すことで、抗原特異的な免疫応答を惹起しています。

　腸内分泌細胞は、生体バリアに直接関係していませんが、消化管ホルモンなどを分泌して健康維持に貢献しています。

　簡単に説明しましたが、これらのシステムが非常に重要で、細胞間接着が弱まってしまったり、腸管上皮幹細胞から6種の上皮細胞が適正に分化せず、極端にどれかの細胞が少なくなってしまうと我々の体の存在すら危ぶまれてしまいます。
腸上皮細胞は3～4日のサイクルで入れ替わると言われています。食事による食物繊維や細菌が刺激になり、これら上皮細胞は正常に分化し、正常に機能するのです。

　私たちの体は筒状になっており、それを覆う体表面は外側が皮膚そして内側が粘膜で構成されています。そして、その皮膚や粘膜は外からの異物や病原体から身を守る防御機構を備えています。皮膚や粘膜の上皮細胞は、物理・科学的バリアであり、免疫と連動して生体防護に関わっています。また、この生体バリアは外敵から身を守るだけでなく、そこで共存している微生物との共生関係を構築しています。その共生関係が壊れることにより、様々な疾患とのかかわりが報告されています。

　腸管上皮細胞は、食事などと共に侵入してくる細菌やウイルスなどによる感染から身を守るためのバリア機能を備えています。強固な細胞間接着によって形成されるタイトジャンクションは微生物の細胞間の通過をブロックし、腸管上皮を構成する各種腸管上皮細胞はそれらの様々な機能によって生体防御をしています。また、腸管上皮細胞は外来生物を認識する受容体を持ち、抗菌ペプチドやサイトカインの産生を誘導し、免疫細胞にも作用することにより生体防御に貢献しています。

　腸管上皮細胞には、吸収上皮細胞、胚細胞、パネート細胞、M細胞、タフト細胞、腸内分泌細胞の計6種類の分布が確認されています。これらの細胞は腸陰窩部に分布する腸上皮幹細胞から分化します。

　少し難しくなってしまいましたが、以上の様に腸上皮細胞は非常に重要な場所です。この生体バリアを正常に機能するようにしていかないと疾患が起きやすい状態になります。この腸内環境を維持し上皮細胞がうまく働くようにするために私たちができることは食事と生活習慣です。食事はお腹を満たせればいいものではないんですよ。

　過去のコラムでも腸内細菌の重要性はお話しさせていただいておりました。テレビや雑誌などでも話題になっており、ご存知の方も多いかと思います。

　世界的にも腸内環境の研究は注目されており、腸内細菌叢は炎症性腸炎や大腸がん、過敏性腸症候群などの腸疾患にとどまらず、肥満や糖尿病、動脈硬化、腎疾患、喘息、アレルギー、精神疾患など様々な病気と関係していることがわかってきました。
人の腸内細菌は、生活環境や食生活などで日々変化します。腸内細菌叢は、指紋の様に人それぞれです。その中でも大きな変動要因となるのは食生活と加齢であると言われていますが、抗生物質の服用も多大な影響を与える要因になります。また、ストレス社会と呼ばれる現代においては、そのストレスも腸内細菌の変動要因になります。

　腸内細菌叢のバランスに影響を与える要因が数多く報告されている中で、特に影響すると思われるものが「食生活」です。一般的には高脂肪・高たんぱく質食が良くなく、高食物繊維・低脂肪で構成される伝統的な食事がいいとされています。これを裏付ける報告も多数存在します。

　最近は、日本でも肉類の摂取量は増加の一途をたどっており、腸内環境への影響が危惧されています。また、時間に追われる現代人は、手軽で簡単に食べられるものを選ぶ機会も多く、それが肥満やアレルギーの多い現代を象徴しているのかもしれません。

　ではどうすれば良いのでしょうか。
　肉食を摂取した際のヨーグルト摂取が腸内細菌叢にどのような影響を与えるかを調べた研究がありました。それによると肉食期間中からヨーグルトを摂取した人達は、肉食期間後ヨーグルトを摂取する又はヨーグルトを摂取しない人達に比べ、善玉菌の減少が抑えられ、炎症を誘導する菌の増殖を抑えることができたそうです。

　また、「加齢」による腸内細菌の変化も1970年代から言われていましたが、実際に詳しく調べることが出来るようになったのはつい最近です。そこで、健康な日本人の疫学調査では、高齢になると腸管のバリア機能を低下させ炎症を誘発する菌が増え、抗炎症に働く善玉菌の減少が認められました。また、年齢は70歳代後半と90歳前後で大きく変化していたそうです。

　これらのことからも、健康を維持することの一つに、腸内細菌叢のバランスを悪くしないことが挙げられます。上述したヨーグルトの研究も一つの方法でしょうが、東洋医学的な養生では、冷える行為はよくないとされています。特に年をとると尚更で、「年寄りの冷や水」という言葉があるくらいです。お腹を冷やさないで腸内細菌叢を維持できると理想的ですね。

　近年、腸内細菌解析技術の進歩により腸内細菌研究が盛んになました。その結果、腸内細菌叢の変化が代謝や栄養摂取、免疫機能に影響し、肥満や糖尿病などの代謝異常の直接的な原因となることがわかってきました。

　2006年に、腸内細菌叢の変化が肥満を起こすことが示されて以来、腸内細菌叢が肥満や糖尿病などの代謝性疾患と関係することが多くの研究報告で示されました。例としては、ヨーロッパや中国で行われた糖尿病疫学研究では、糖尿病患者の腸内細菌は、酪酸産生クロストリジウム属の割合が低く、非酪酸産生クロストリジウム属の割合が高いことが明らかになりました。

　また、インスリン抵抗性の原因となる細菌の特定が試みられ、インスリン抵抗性を示す人は血清中にリポ多糖と分枝アミノ酸（バリン、ロイシン、イソロイシン）が上昇しており、それに伴って分枝アミノ酸合成酵素を含有する腸内細菌の分枝アミノ酸合成活性が亢進していました。さらに、動物実験ではありますが、高脂肪食と一緒に分枝アミノ酸合成酵素を有する腸内細菌を投与すると、血清分枝アミノ酸の上昇と共にインスリン抵抗性の誘導、耐糖能の悪化が現れました。

　このことは、腸内細菌叢のバランス異常により誘導された変化が、糖尿病発症と密接な関係があることを示しています。一方で、高繊維食・低脂肪食摂取で、糖代謝が改善し、同時に分枝アミノ酸合成酵素を有する菌が減少していました。

　以上のことから、腸内細菌叢のバランスを保つことが、肥満や糖尿病の予防になることはおわかりいただけると思います。食事の改善や腸内環境を良くするような健康食品などを利用するといいかと思います。

　この他、腸内細菌叢と肥満・糖尿病関連はいろいろなことがわかってきていますが、難しい話となってきますので、今回はここまでにさせていただきます。

「年末年始のイベントなどで食べ過ぎて太っちゃったけど痩せられない」という人が多いのではないでしょうか

最近の研究で、腸内細菌叢の変化が宿主である私達のエネルギー調節や栄養の摂取、免疫機能等に影響し、肥満や糖尿病などの代謝異常と密接な関係があることが明らかになってきました。（以前もコラムでお話ししていますが…）

皆さんご存知のように、過度の食事が肥満へとつながります。そして、体の見えない部分では、腸内細菌叢が変化していたのです。その変化が更に太りやすくしているのです。

健康番組などでも紹介されているので、ご存知の方は多いと思いますが、「デブ菌」はファーミキューテス（Firmicuties）門に属する菌です。「ヤセ菌」はバクテロイデス（Bacteroides）門です。ファーミキューテス門には200近い属がありますので、菌の種類は莫大な数にもぼるので、どの辺の菌が肥満に関係しているのかはわかっていませんが、ファーミキューテス門の菌が太ると増え、痩せると減ることは事実です。

一般的に腸内環境をよくするには、「ヨーグルトを毎日食べよう」と健康番組などでは言われています。でも、ヨーグルトに含まれる菌の中に以外に、ファーミキューテス門に属する菌があるんですよ。これらの菌が我々の腸の中で肥満の加勢をしているかはわかりませんが…

また、ヨーグルトは体を冷やしますから、冷え性で代謝が落ちている人には、益々太る方向に行ってします可能性もあります。

日本人には、麹菌や酵母菌、納豆菌などの昔ながらに日本人が摂ってきた菌が、体に合っているのかもしれません。

体にいいと思って毎日食べていたものが、もしかしたら逆効果？
意外な落とし穴に要注意ですね。

　先月、腸内環境についての話題がテレビで取り上げられていました。

　腸管は、腸内細菌や口を通じて外界のいろいろな細菌に曝されています。腸管内には数百種類以上でおよそ１００兆個もの腸内細菌が棲息しています。その腸内細菌の集合を腸内細菌叢と呼びます。これらは食べ物や消化液などにより、その構成が変化します。また腸内細菌叢の構成や腸内発酵によりつくられた代謝産物が、腸管上皮細胞や免疫細胞、神経細胞、内分泌細胞に作用することで生体機能全体に影響を与え、それが再び腸内細菌叢の構成に影響しています。通常それが複雑な腸内生態系の絶妙なバランスのもと、恒常性を維持しています。外界からのストレスや老化などの多少のバランスの崩れはもとに戻す頑健性を持っていますが、過度のストレスなどの外的要素などでその恒常性が破錠すると、腸管防御能が低下したり、炎症性腸炎や大腸がんといった腸管関連疾患を発症したり、肥満や糖尿病などの代謝性疾患の発症に影響をおよぼしたりします。

　ヒトの腸内細菌は、食習慣で３つのタイプに分かれます。「肉食系」はBacteroidesタイプ、「草食系」はPrevotellaタイプ、「雑食系」はRuminococcusタイプになり、日本人は、もともと食物繊維の摂取量が多いのでPrevotellaタイプになります。しかし、今の日本は食の欧米化で食環境が変わってきています。それに伴い欧米の人に多かった大腸がんが増えてきています。

　腸内細菌叢は遺伝的素因も関係していて、双子を調べた実験では、Christensenellaceaeという細菌類の存在量が二卵性双生児より一卵性双生児で似ていて、その量が少ないほど太っていたそうです。「その子の将来は親を見ろ」といいますが、そういうことなんですね。

　繰り返しになりますが、環境要素のうち食習慣が腸内環境と密接に関わっています。日本では近年、食の欧米化で大腸がんが増えていますが、食事内容と大腸がんの関連を示す研究報告があります。アフリカ系アメリカ人の大腸がん発症率は、南アフリカ農村部に住むアフリカ人の大腸がん発症率と比較すると１０倍以上高いことが知られており、両者の食習慣は大きく異なっています。アフリカ系アメリカ人は高動物性タンパク質、高脂肪、低食物繊維の典型的な欧米食で、南アフリカ農村部のアフリカ人は逆に高食物繊維、低脂肪の食習慣だった、彼らの食事を２週間逆にして腸内環境を見ると、農村部の食事をしたアフリカ系アメリカ人では腸内で糖質の代謝発酵が促進し、制御性Ｔ細胞の分化を誘導する短鎖脂肪酸の産生が増加しました。また、腸管の炎症マーカーも低下し、さらに大腸がんの発症にかかわる二次胆汁酸も低下していました。一方でアフリカ人が欧米食を摂取すると、これらがすべて悪い方に変化していました。このことから、食環境が腸内環境に影響することがわかります。

　このように、欧米人の腸内細菌叢は、原始的な生活をしている人々の腸内細菌叢と比べて多様性が低下していることが知られていますが、マウスの実験で高脂肪・低繊維食の摂食は腸内細菌叢の多様性の低下を招きますが、同一世代ではその後高繊維食を摂食すると腸内細菌叢の多様性が回復しましたが、世帯を超えて高脂肪・低繊維食を摂食すると、その後高繊維食を摂食しても多様性は回復しませんでした。これは、動物実験ではありますが、日本人の食の欧米化に対する注意喚起とも言えます。

　食物繊維は腸内環境を良くすることはお話しました。では、知らず知らずのうちに腸内環境を悪くする物にどんな物があるのでしょうか。

　最近、報告されている物に食品添加物があります。食品添加物は人の健康を損なわない、国が安全性を認めた物ですが、その中に腸内細菌叢に悪影響することがわかってきたものがあります。その一つに人工甘味料があります。人工甘味料は消化管から吸収されずに大腸に届き、腸内細菌叢の変化を招き、その結果耐糖能の悪化を招くことがわかってきました。また、食品添加物の一種である乳化剤についても動物実験レベルではあるものの、乳化剤の摂取は腸内細菌叢の変化を招き大腸炎の発症を促し、肥満や血糖値の上昇といったメタボリック症候群を引き起こすことが明らかになっています。

　腸内細菌叢が我々の身体に大きな影響をおよぼしていることは明らかです。その腸内細菌叢に影響をおよぼすものは食事です。食を改善し腸内細菌叢を良い状態にすることが健康維持には大きく関係しています。